Аденилатциклазная система

Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ) образуется в клетке, когда действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы). Этапы передачи сигнала:
1) Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего.
2)Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (α, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ.В составе G-белков α-субъединицы бывают 2х типов по отношению к аденилатциклазе: активирующие αS и ингибирующие αI.
3)В результате взаимодействия с рецептором β- и γ-субъединицы отщепляются, одновременно на α-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.
4)Активированная таким образом αS-субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ.
Если в действо была вовлечена αI-субъединица – она ингибирует аденилатциклазу, все останавливается.
5) Циклический АМФ – вторичный мессенджер – в свою очередь, взаимодействует с протеинкиназой А и активирует ее. Протеинкиназа А фосфорилирует ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гликогенсинтаза, ТАГ-липаза.
6)Наработка цАМФ продолжается некоторое время, пока α-субъединица, которая является ГТФ-азой, отщепляет фосфат от ГТФ.
7) Как только ГТФ превратился в ГДФ, то α-субъединица инактивируется, теряет свое влияние на аденилатциклазу, обратно соединяется с β- и γ-субъединицами. Все возвращается в исходное положение.
8)Гормон отрывается от рецептора еще раньше:
– если концентрация гормона в крови велика, то следующая его молекула присоединится к рецептору через малый промежуток времени и повторный запуск АЦ-механизма произойдет быстро – в клетке активируются соответствующие процессы.
– если гормона в крови мало – для клетки наступает некоторая пауза, изменения метаболизма нет. Механизм наработки цАМФ связан с активацией фермента аденилатциклазы и называется аденилатциклазный механизм.
Гормоны, для которых циклический АМФ служит в качестве вторичного медиатора:
Гормон Мишень: орган/ткань Типичное действие
Адренокортикотропный гормон Кора надпочечников Продуцирование кортизола
Кальцитонин Кости Концентрация кальция в сыворотке крови
Катехоламины (b-адренергические) Сердце ЧСС, сократимость миокарда
Хорионический гонадотропин Яичники, семенники Продуцирование половых гормонов
Фолликулостимулирующий гормон Яичники, семенники Гаметогенез
Глюкагон Печень Гликогенолиз, высвобождение глюкозы
Лютеинизирующий гормон Яичники, семенники Продуцирование половых гормонов

Рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона Гипофиз Высв-е лютеинизирующего гормона
Меланоцитстимулирующий гормон Кожа (меланоциты) Пигментация
Гормон паращитовидных желез Кости, почки Концентрация Са и Р в сыворотке крови
Простациклин, простагландин Тромбоциты Агрегация тромбоцитов
Тиреотропный гормон Щитовидная железа Продуцирование и высвобождение Тз и Т 4
Рилизинг-фактор тиреотропного гормона Гипофиз Высвоб-е тиреотропного гормона
Вазопрессин Почки Концентрация мочи
По этому механизму, который получил название кальций-фосфолипидный механизм, действуют вазопрессин (через V1-рецепторы), адреналин (через α1-адренорецепторы), ангиотензин II.
Принцип работы этого механизма совпадает с предыдущим, но вместо аденилатциклазы мишеневым ферментом для α-субъединицы служит фосфолипаза С. Фосфолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ2) до вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата (ИФ3) и диацилглицерола (ДАГ).
Этапы передачи сигнала:
1)Взаимодействие гормона с рецептором приводит к изменению конформации последнего.
2) Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (αP, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ.
3)В результате взаимодействия с рецептором β- и γ-субъединицы отщепляются, одновременно на αP-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ.
4)Активированная таким образом αP-субъединица стимулирует фосфолипазу С, которая начинает расщепление ФИФ2 до двух вторичных мессенджеров – ИФ3 и ДАГ.
5)Инозитолтрифосфат открывает кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает увеличение концентрации ионов Cа2+. Диацилглицерол совместно с ионами Са2+ активирует протеинкиназу С. Кроме этого, диацилглицерол имеет и другую сигнальную функцию: он может распадаться на 1-моноацилглицерол и полиеновую жирную кислоту (обычно арахидоновую), из которой образуются эйкозаноиды.

6)Протеинкиназа С фосфорилирует ряд ферментов и в целом участвует в процессах клеточной пролиферации. Накопление ионов Са2+ в цитоплазме вызывает активацию определенных кальций-связывающих белков (например, кальмодулина).
7)Гидролиз ФИФ2 продолжается некоторое время, пока αP-субъединица, которая является ГТФ-азой, отщепляет фосфат от ГТФ.
8)Как только ГТФ превратился в ГДФ, то αP-субъединица инактивируется, теряет свое влияние на фосфолипазу C, обратно соединяется с β- и γ-субъединицами. Все возвращается в исходное положение.
9) Гормон отрывается от рецептора еще раньше:
– если концентрация гормона в крови велика, то следующая его молекула присоединится к рецептору через малый промежуток времени и повторный запуск механизма произойдет быстро – в клетке активируются соответствующие процессы.
– если гормона в крови мало – для клетки наступает некоторая пауза, изменения метаболизма нет.
Гуанилатциклазный механизм пока изучен недостаточно подробно, но известно, что по нему работает атриопептин (предсердный натрийуретический пептид), оксид азота (NO) и другие, пока малоизученные, соединения.
Гуанилатциклазный механизм передачи сигнала в общих чертах схож с аденилатциклазным: после появления какой-либо сигнальной молекулы сигнал воспринимается ферментом гуанилатциклазой и далее передается при помощи вторичного мессенджера цГМФ. Он воздействует на протеинкиназу G, которая фосфорилирует определенные белки, чем изменяет активность клетки.Но, в отличие от аденилатциклазы, данный фермент имеет четыре разновидности, три из которых связаны с мембраной, четвертый – цитозольный:
мембраносвязанные формы гуанилатциклазы работают как рецепторы, обладающие каталитической активностью.
цитозольный фермент является димером и содержит в своем составе гем, он непосредственно взаимодействует в цитозоле с сигнальной молекулой (например, оксидом азота). Система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Этот фермент катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ (подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ могут активировать транспортные системы мембран клеток или активируют цГМФ-зависимую протеинкиназу G, которая участвует в фосфорилировании других белков в клетке. Циклические нуклеотиды запускают каскады реакций аденилатциклазного или гуанилатциклазного механизмов регуляции активности ферментов. Одна молекула гормона, активирующая рецептор, может «включать» несколько G-белков. Каждый из них в свою очередь активирует несколько молекул аденилатциклазы с образованием тысяч молекул цАМФ или цГМФ. Образующийся вторичный посредник усиливает сигнал в тысячу раз. Суммарное усиление сигнала равно 106 – 107 раз. Снятие гормонального сигнала достигается уменьшением концентрации вторичного посредника. Реакции превращения цАМФ или цГМФ в неактивные метаболиты АМФ или ГМФ катализируют ферменты фосфодиэстеразы. К настоящему времени получено много данных, что цГМФ принадлежит самостоятельная роль в регуляции функции клеток. В частности, в почках и кишечнике он контролирует ионный транспорт и обмен воды, в сердечной мышце служит сигналом релаксации и т.д. Гуанилатциклаза открыта во многих органах (сердце, легкие, почки, надпочечники, эндотелий кишечника, сетчатка и др.), что свидетельствует о широком ее участии в регуляции внутриклеточного метаболизма, опосредованном через цГМФ. Мембраносвязанный фермент активируется через соответствующие рецепторы короткими внеклеточными пептидами в частности гормоном предсердным натрийуретическим пептидом.
Инозитолтрифосфат – это вещество, которое является производным сложного липида – инозитфосфатида. Оно образуется в результате действия специального фермента – фосфолипазы "С", который активируется в результате конформационных изменений внутриклеточного домена мембранного белка-рецептора. Функционирование инозитолфосфатной системы трансмембранной передачи сигнала обеспечивают: R (рецептор), фосфолипаза С, Gplc – белок, активирующий фосфолипазу С, белки и ферменты мембран и цитозоля. Этот фермент гидролизует фосфоэфирную связь в молекуле фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата и в результате образуются диацилглицерин и инозитолтрифосфат.
Известно, что образование диацилглицерина и инозитолтрифосфата приводит к увеличению концентрации ионизированного кальция внутри клетки. Это приводит к активации многих кальций-зависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое в приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона (Пример – АКТГ). В работе фосфоинозитидного механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок – кальмодулин. Это низкомолекулярный белок (17 кДа), на 30 % состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са+2. Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са+2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс "Са+2-кальмодулин" становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты – аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу и различные протеинкиназы. В разных клетках при воздействии комплекса "Са+2-кальмодулин" на изоферменты одного и того же фермента (например, на аденилатциклазу разного типа) в одних случаях наблюдается активация, а в других – ингибирование реакции образования цАМФ. Такие различные эффекты происходят потому, что аллостерические центры изоферментов могут включать в себя различные радикалы аминокислот и их реакция на действие комплекса Са+2-кальмодулин будет отличаться.

Дополнительная информация из Википедии по теме: Аденилатциклазная система

Аденилатциклаза (АЦ, англ. AC, adenylate cyclase, adenylyl cyclase КФ 4.6.1.1) — катализирует превращение АТФ в 3',5'-цАМФ (циклическую форму АМФ) с образованием пирофосфата.

В процессе передачи сигнала аденилатциклаза может быть активирована связанными с плазматической мембраной рецепторами, связанными с G-белками ( GPCR), которые передают гормональные и иные стимулы в клетку. Активация аденилатциклазы приводит к образованию цАМФ, действующего как вторичный посредник. цАМФ взаимодействует с протеинкиназой А, ионными каналами, связанными с циклическими нуклеотидами, и регулирует их функции.

Фермент аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в 3',5'-циклическую форму АМФ. При этом образуется пирофосфат

У млекопитающих известно десять аденилатциклаз, они обозначаются сокращениями ADCY1—ADCY10.

Смотри полный текст на Wikipedia

Обсуждение темы

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *